Orexina – De las células llave a los receptores cerradura: Comprendiendo los agonistas y antagonistas – Narcoplexic

Para aquellos de nosotros que vivimos con trastornos del sueño, especialmente condiciones ligadas a nuestro estado fundamental de estar despiertos, las esperanzas puestas en los próximos Agonistas de la Orexina se sienten como leer el guion de un futuro completamente nuevo.

Como alguien que pasa mucho tiempo pensando en la Narcolepsia y la compleja neuroquímica que gobierna nuestros días (y noches), quería intentar desglosar parte de la comprensión científica, la terminología y la complejidad detrás del sistema de la Orexina. Específicamente, profundizando en los péptidos de Orexina y los receptores de Orexina para comprender los medicamentos: Agonistas y Antagonistas.

Puede ser útil pensar en este sistema utilizando una analogía simple: llaves y cerraduras.

El Sistema de la Orexina: Llaves y Cerraduras

La Orexina en sí misma es un neuropéptido diminuto y poderoso (una célula mensajera química, hormona o neurotransmisor) producido en las profundidades del Hipotálamo, dentro del cerebro [6][12][18]. Este péptido viene en dos formas distintas: Orexina A y Orexina B [2][8]. Podemos pensar en estas como las llaves.

Estas llaves se unen a dos tipos de cerraduras (receptores) que se encuentran en las células cerebrales de todo el sistema nervioso central: el receptor de Orexina 1 (OX1R) y el receptor de Orexina 2 (OX2R) [18][2][1][13].

En mi interpretación personal de la ciencia, basada en lo que he leído en la literatura médica y escuchado de expertos en el campo durante muchos años en conferencias y eventos sobre Narcolepsia, los dos tipos de Orexina parecen tener roles ligeramente diferentes:

La Orexina B parece estar relacionada principalmente con la regulación de nuestros ciclos centrales de sueño/vigilia [2][4][7][15].
La Orexina A parece estar más involucrada en la regulación de las funciones semiautónomas centrales del cuerpo, a menudo llamada la “orquesta” de neurotransmisores [2][12][18][8]. Piense en la temperatura corporal, el metabolismo, la actividad muscular, los ritmos cardiorrespiratorios y más, todo jugando en el equilibrio del bienestar físico [6][18][2][8]. La Orexina A también juega un papel en mantener y equilibrar el bienestar psicológico, influyendo en los diferentes niveles de energía y manejando la susceptibilidad al estrés [6][12][18].

Esencialmente, veo a la Orexina como escuché a la Dra. Anne Marie Morse (DAMMGoodSleep.com) referirse a ella en una presentación: “el regulador/director de la orquesta” de los neurotransmisores del cuerpo.

Parte 1: Antagonistas de la Orexina (Bloqueando las Cerraduras)

Un Antagonista es lo opuesto a un Agonista. En este contexto, los Antagonistas de la Orexina funcionan bloqueando o limitando la actividad de los receptores de Orexina 1 y Orexina 2 [2].

Al impedir que las “llaves” de Orexina se unan a las “cerraduras”, estos medicamentos ralentizan o disminuyen la actividad de la Orexina [2]. Estos no están destinados a personas con Narcolepsia, ya que exacerbarían el problema subyacente de la Orexina [1].

El Caso de Uso: Insomnio y Dependencia/Adicción a Opioides

Los antagonistas de la orexina se utilizan para tratar trastornos del sueño como el insomnio, ayudando a mejorar tanto la calidad como la duración del sueño [18]. Estos medicamentos se conocen como Antagonistas Duales de los Receptores de Orexina (DORAs, por sus siglas en inglés) porque se dirigen a ambos receptores (OX1R y OX2R) [2].

Los DORAs aprobados por la FDA actualmente en el mercado incluyen suvorexant (Belsomra), lemborexant (Dayvigo) y daridorexant (Quviviq) [2][17]. Estos fármacos tienen como objetivo prevenir las señales en el cerebro que estimulan la vigilia, en lugar de tratar de inducir el sueño a través de la sedación como los medicamentos más antiguos [2].

Hay una ciencia interesante sobre la Orexina jugando “un papel importante en la adicción a los opioides” [16][17], lo cual es consistente con su vínculo identificado con el placer [16]. “El uso crónico de opioides en realidad aumenta el número de neuronas productoras de Hipocretina” [17] (Hipocretina es lo mismo que Orexina, solo un nombre diferente ya que fue descubierta por investigadores separados el mismo año, aunque en circunstancias separadas) [6][12][18]. En 2024, un estudio encontró que “la dependencia a los opioides se puede prevenir bloqueando los receptores de hipocretina” [17]. La aplicación futura de este hallazgo sería “combinar suvorexant con opioides recetados”, lo que podría “disminuir la adicción a los opioides y las sobredosis” [17].

Parte 2: Agonistas de la Orexina (La Llave Maestra)

Si los Antagonistas bloquean la vigilia, los Agonistas están diseñados para mejorar o aumentar la actividad de la Orexina [18][3][4].

Los agonistas actualmente en desarrollo son moléculas pequeñas, sintéticas y nuevas, diseñadas para activar selectivamente el receptor de Orexina-2 (OX2R), que es el objetivo principal del receptor del neuropéptido natural Orexina-B [6][2][4][7][3].

Apuntando a la Narcolepsia Tipo 1 (NT1)

Para aquellos de nosotros con Narcolepsia Tipo 1 (NT1), el desafío radica en el propio sistema de la Orexina. Aparentemente perdemos las neuronas que producen los péptidos de Orexina, lo que lleva a niveles muy bajos o ausentes de Orexina en el cerebro [16][4][6][15].

A menudo es difícil determinar si los péptidos de Orexina originales se pierden físicamente o si simplemente están inactivos, lo que significa que no pueden unirse adecuadamente a los receptores. Pero aquí está el detalle crítico: si bien faltan los péptidos, los receptores de Orexina (las cerraduras) a menudo todavía están intactos [7].

Los Agonistas de la Orexina actuales en ensayos clínicos se centran en replicar, hasta cierto punto, esa célula o péptido de Orexina faltante. Críticamente, estos medicamentos son principalmente selectivos para el receptor de Orexina 2 (OX2R) [6][4][7][3].

Los he visto descritos como una ‘llave maestra’. Son esencialmente versiones de un péptido de Orexina 2 diseñadas para unirse específicamente con el receptor de Orexina 2, desbloqueando esa conexión.

Vale la pena señalar que los agonistas selectivos de OX2R actuales, como oveporexton (TAK-861) y danavorexton, tienen como objetivo restaurar la vigilia natural activando directamente el OX2R [7][3][4][5]. Esto es importante porque, si bien todo el sistema de Orexina está en juego en la NT1, estos agonistas selectivos no hacen nada con respecto al péptido de Orexina A o al receptor de Orexina 1 [5]. La investigación sugiere que la activación de OX2R por sí sola es suficiente para ayudar con los síntomas narcolépticos centrales como la cataplejía y la fragmentación del sueño/vigilia en modelos [7][14][4].

Será interesante ver cómo se desarrolla esto.

El Enfoque Actual: Vigilia

Actualmente se están probando varias fórmulas diferentes, cada una representando una variación ligeramente diferente del péptido de Orexina B [6][3].

El objetivo actual y principal de estos ensayos es claro: mejorar la vigilia, mantener los ojos abiertos por más tiempo [4]. Los estudios clínicos miden esto a través de pruebas como el Test de Mantenimiento de la Vigilia (MWT) y la Escala de Somnolencia de Epworth (ESS) [4][9][11][10].

Este objetivo de vigilia sostenida puede ser diferente de, por ejemplo, ayudar completamente con la atención, despejar la niebla mental siempre presente o resolver el sueño nocturno fragmentado e interrumpido. Esos otros síntomas no son el enfoque específico todavía, lo cual no pretende ser desalentador, sino solo una mirada realista a cuán complejo es este sistema y la enfermedad de la Narcolepsia en realidad.

Nuevamente, el tiempo lo dirá, pero espero ser gratamente sorprendido por el futuro de esta ciencia.

Referencias

[1.] Rocha BR, et al. (2023). Dual orexin receptor antagonists for the treatment of insomnia: Systematic review and network meta-analysis. De: https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0043-1768667.pdf
[2.] Dual orexin receptor antagonists (DORAs) are a newer class of insomnia medications (Revisado médicamente por Alexandra Perez, PharmD, MBA, BCGP — Escrito por Heather Hobbs — Actualizado el 1 de febrero de 2024). De: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10232020/
[3.] Dual orexin receptor antagonists show distinct effects on locomotor performance, ethanol interaction and sleep architecture relative to gamma-aminobutyric acid-A receptor modulators. (Ramirez et al., 2013). De: https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2013.00254/full
[4.] Oveporexton (TAK-861): A Breakthrough Orexin Agonist for Narcolepsy Treatment (Sep 18, 2025). De: https://www.musechem.com/blog/oveporexton-tak-861-a-breakthrough-orexin-agonist-for-narcolepsy-treatment/
[5.] Oveporexton, an Oral Orexin Receptor 2-Selective Agonist, in Narcolepsy Type 1 (Dauvilliers et al., May 2025). De: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2405847
[6.] Orexin Deficiency in Narcolepsy: Molecular Mechanisms, Clinical Phenotypes, and Emerging Therapeutic Frontiers (Rauf et al., Oct 2025). De: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/brb3.70984
[7.] Hypocretin: a promising target for the regulation of homeostasis (Wang et al., Aug 2025). De: https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2025.1638270/full
[8.] Orexin 2 receptor–selective agonist danavorexton improves narcolepsy phenotype in a mouse model and in human patients (Evans et al., Aug 2022). De: https://www.pnas.org/doi/pdf/10.1073/pnas.2207531119
[9.] Evolution of Orexin Neuropeptide System: Structure and Function (Soya and Sakurai, Jul 2020). De: https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2020.00691/full
[10.] A New Method for Measuring Daytime Sleepiness: The Epworth Sleepiness Scale (Johns, Jan 1992). De: https://ictp.uw.edu/sites/default/files/Johns%20Epworth%20Sleepiness%20Scale%201991.pdf
[11.] A normative study of the maintenance of wakefulness test (MWT) (Doghramji et al., Dec 1997). De: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9402886/
[12.] Practice parameters for clinical use of the Multiple Seep Latency Test and the Maintenance of Wakefulness Test (Littner et al., Feb 2005). De: https://aasm.org/resources/practiceparameters/pp_msltmwt.pdf
[13.] Hypocretins (orexins): The ultimate translational neuropeptides (Jacobson et al., Jan 2022). De: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13406
[14.] Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain (Marcus et al., Jun 2001). De: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11370008/
[15.] The Role of Cerebrospinal Fluid Hypocretin Measurement in the Diagnosis of Narcolepsy and Other Hypersomnias (Lammers et al., Nov 2002). De: https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/782942
[16.] OX2R-selective orexin agonism is sufficient to ameliorate narcoleptic symptoms, cataplexy and sleep/… (Ishikawa et al., Mar 2020). De: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0271901
[17.] Sleep Research | Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior. De: https://teams.semel.ucla.edu/sleep-research
[18.] What are Orexin receptor agonists and how do they work? (25 June 2024). De: https://synapse.patsnap.com/article/what-are-orexin-receptor-agonists-and-how-do-they-work

Referencias adicionales:

Ardeljan AD, et al. (2023). Lemborexant.

• Atkin T, Comai S, Gobbi G (April 2018). Drugs for Insomnia beyond Benzodiazepines: Pharmacology, Clinical Applications, and Discovery. Pharmacological Reviews.

• Bijlenga D, Overeem S, Fronczek R, Lammers GJ (Apr 2022). Usefulness of the Maintenance of Wakefulness Test in central disorders of hypersomnolence: a scoping review.

• Calipari ES, España RA (2012). Hypocretin/orexin regulation of dopamine signaling: implications for reward and reinforcement mechanisms. Frontiers in Behavioral Neuroscience.

• Chakraborty DS, et al. (2023). Daridorexant, a recently approved dual orexin receptor antagonists (DORA) in treatment of insomnia.

• Clark JW, Brian ML, Drummond SP, Hoyer D, Jacobson LH (October 2020). Effects of orexin receptor antagonism on human sleep architecture: A systematic review. Sleep Medicine Reviews.

• Coleman PJ, Gotter AL, Herring WJ, Winrow CJ, Renger JJ (January 2017). The Discovery of Suvorexant, the First Orexin Receptor Drug for Insomnia. Annual Review of Pharmacology and Toxicology.

• Fox, S. V., Gotter, A. L., Tye, S. J., Garson, S. L., Savitz, A. T., Uslaner, J. M., et al. (2013). Quantitative electroencephalography within sleep/wake states differentiates GABA-A modulators eszopiclone and zolpidem from dual orexin receptor antagonists in rats. Neuropsychopharmacology.

• Gatfield J, Brisbare-Roch C, Jenck F, Boss C (August 2010). Orexin receptor antagonists: a new concept in CNS disorders?. ChemMedChem.

• Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (July 2012). International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXVI. Orexin receptor function, nomenclature and pharmacology. Pharmacological Reviews.

• Gotter, A. L., et al. (2021). Discovery of Takeda’s Selective Orexin-2 Receptor Agonists (SORAs) for the Treatment of Narcolepsy: A Journey from Peptides to Non-Peptide Agonists. Journal of Medicinal Chemistry.

• Kishi T, Nishida M, Koebis M, Taninaga T, Muramoto K, Kubota N, et al. (December 2021). Evidence-based insomnia treatment strategy using novel orexin antagonists: A review.

• Kuriyama A, Tabata H (October 2017). Suvorexant for the treatment of primary insomnia: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.

• Liblau RS, Vassalli A, Seifinejad A, Tafti M (March 2015). Hypocretin (orexin) biology and the pathophysiology of narcolepsy with cataplexy. The Lancet. Neurology.

• McGregor, R., Wu, M. F., Thannickal, T. C., Li, S., & Siegel, J. M. (2024). Opioid-induced neuroanatomical, microglial and behavioral changes are blocked by suvorexant without diminishing opioid analgesia. Nature Mental Health.

• Mieda M, Sakurai T (February 2013). Orexin (hypocretin) receptor agonists and antagonists for treatment of sleep disorders. Rationale for development and current status. CNS Drugs.

• Nishino S, Okuro M, Kotorii N, Anegawa E, Ishimaru Y, Matsumura M, et al. (March 2010). Hypocretin/orexin and narcolepsy: new basic and clinical insights. Acta Physiologica.

• Rosenberg R, et al. (2019). Comparison of lemborexant with placebo and zolpidem tartrate extended release for the treatment of older adults with insomnia disorder.

• Sakurai T (Apr 2007). The neural circuit of orexin (hypocretin): Maintaining sleep and wakefulness. NAT REV NEUROSCI.

• Scammell TE, Winrow CJ (2011). Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities. Annual Review of Pharmacology and Toxicology.

• Snyder E, et al. (Jul 2023). Oral Orexin Receptor 2 Agonist in Narcolepsy Type 1. NEW ENGL J MED.

• Takeda Development Center Americas (Funded by Takeda Development Center Americas).

• Trivedi P, Yu H, MacNeil D J, Van der Ploeg, L. H. T., and Guan, X. M. (1998). Distribution of orexin receptor mRNA in the rat brain. FEBS Lett.

• Winrow C J, Gotter A L, Cox C D, Doran S M, Tannenbaum P L, Breslin M J, et al. (2011). Promotion of sleep by suvorexant – a novel dual orexin receptor antagonist.

• Zammit G., et al. (2020). Daridorexant, a new dual orexin receptor antagonist, in elderly subjects with insomnia disorder.

–Descargo de responsabilidad: La información proporcionada en este artículo tiene únicamente fines informativos y educativos. Busque un profesional médico calificado con experiencia en Narcolepsia para el diagnóstico o tratamiento. No soy un profesional de la medicina.

Ten en cuenta que estas traducciones se generaron con una herramienta automatizada y no han sido revisadas por un hablante nativo o fluido. Pedimos disculpas por cualquier error gramatical o discrepancia lingüística o contextual.

English version
Japanese/ソロモン・ブリッグスによる日本語訳

Creado por: Solomon Briggs
(también conocido como Narcoplexic)
26 de octobre de 2025

Para ver una copia de esta licencia, visite https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

“Puede usar esta herramienta con fines no comerciales, pero debe dar crédito a Solomon Briggs”.